Ambrisentan

Volibris Film-Coated Tablet 5 MG

Volibris Film-Coated Tablet 10 MG

英文商品名：Volibris

中文商品名：肺博舒

主成分：Ambrisentan。

劑型劑量：膜衣錠，5 mg/tablet、10 mg/tablet。

許可證字號：衛署罕藥輸字第000024號(5 mg)、衛署罕藥輸字第000023號(10 mg)

適應症：Ambrisentan適用於治療原發性肺動脈高血壓(PAH)，藉以改善運動能力及延緩臨床惡化。

適應症介紹：「原發性肺動脈高壓」非因其他疾病所導致，其病理機轉還不明確，雖遺傳性/家族性肺動脈高壓的患者有相關基因突變(最常見BMPR2基因(佔80%))，但有此突變也未必會致病，只有大約20%的攜帶突變基因的個體會患上這種疾病。一般認為與肺內皮細胞功能失調有關。導致肺動脈血流增加、心臟負荷的壓力上升，進而使心臟、肺臟及血管系統嚴重病變。

致病基因：BMPR2基因突變是肺動脈高壓的主要遺傳原因，導致肺小動脈細胞過度生長、動脈狹窄及血流阻力上升。其他基因突變也可能影響此病，但較BMPR2少見得多。其他基因的變異可能會增加肺動脈高壓的風險或改變病程（通常使其更加嚴重）此外，藥物和某些傳染病也可增加風險。

藥理機轉：Ambrisentan是一種口服活性的propanoic acid類內皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist，ERA)，對於內皮素A(endothelin A，ETA)接受體具有選擇性。內皮素對於肺動脈高壓(PAH)的病理學上扮演著很明顯的角色。Ambrisentan透過阻斷ETA亞型接受體(主要分佈於血管平滑肌細胞及心臟心肌細胞)，來抑制內皮素媒介活化第二傳遞訊息系統(second messenger system)作用，進而避免血管收縮及平滑肌細胞增生。Ambrisentan對於ETA接受體的選擇性大於ETB接受體，因此可保留ETB接受體媒介之血管擴張素(nitric oxide及prostacyclin)生成作用。

藥動學：

  1. 吸收：吸收迅速，Tmax為1.5小時左右，通常在重複投藥4天後便會達到穩定狀態。生體可用率-未知，吸收不受食物影響。
  2. 分佈：血漿蛋白質結合率99%。
  3. 代謝：主要由肝臟代謝，Ambrisentan為P-glycoprotein (P-gp)受質。Ambrisentan主要經由CYP2C19，CYP3A4，與uridine 5-diphosphate glucuronosyltransferases (UGTs) 1A3S，1A9S，和2B7S等酵素代謝。
  4. 排泄：肺動脈高壓病人口服清除率19 ml/min，ambrisentan和其代謝物主要會經由膽汁排出體外。此外，約22%投與劑量可從尿液檢出。
  5. 排除半衰期：肺動脈高壓病人穩定狀態的血漿排除半衰期為12.9-17.9小時。

禁忌：

  1. 對此成分或其賦形劑過敏。
  2. 嚴重肝功能不全(併有或無肝硬化)。
  3. 懷孕者。
  4. 特發性肺纖維化(IPF, idiopathic pulmonary fibrosis)及IPF併有或未併有續發性肺動脈高血壓患者。
  5. 肝臟轉胺酶(AST及/或ALT)高於正常值上限三倍。

副作用：

1. 血液與淋巴系統：貧血(7%; with tadalafil, 15%)、血紅蛋白減少(7-10%)。

2. 免疫系統疾患：過敏(包含藥物過敏) (≥1%)。

3. 神經系統：頭痛(15%-34%; with tadalafil 41%)、暈眩(≥10%)。

4. 心臟血管系統：水腫(23%)、周邊水腫(14-38%; with tadalafil 45%)、心悸(≥10%)、潮紅(包含熱潮紅≥10%)、體液滯留(≥10%)、心臟衰竭(未知)、低血壓(未知)。

5. 皮膚方面：疹子(1-<10%，包含紅疹、廣泛性疹、斑疹、丘疹、搔疹)。

6. 呼吸系統：咳嗽(13%; with tadalafil 18%)、鼻塞(6%-16%) (發生率與劑量相關)、呼吸困難(≥10%)、鼻咽炎(≥10%)、鼻竇炎(≥10%)、支氣管炎(4%; with tadalafil 10%)。

7. 消化系統：消化不良(3%; with tadalafil 11%)、腹痛(≥10%)、噁心(≥10%)、嘔吐(1-<10%)、便秘(4%)。

8. 生殖系統：精子稀少症(25%)。

9. 其他：肝臟酵素異常(>1%)、疲倦(≥10%)、虛弱(1-<10%)、視力損害(1-<10%)。

懷孕注意事項：動物試驗顯示有胚胎-胎兒毒性，不可用於孕婦。

母乳哺育注意事項：不確定本藥是否進入乳汁，母乳哺育的嬰兒可能會出現嚴重的不良反應，應停止哺乳或停止用藥。

生殖方面的考慮：具有生育能力的婦女在治療期間必須同時採用兩種或兩種以上可靠的避孕方法來避免懷孕。即使伴侶進行了輸精管結紮術，具生育能力女性患者則也必須使用荷爾蒙或屏障方法。停止治療後亦應繼續避孕一個月，治療期間和停止治療後一個月均應每月驗孕一次。另外，男性患者的精蟲數可能會減少。

交互作用：

  1. Ambrisentan於臨床上體內及體外試驗並不會抑制或誘導phase I或II藥物代謝的酵素。
  2. 臨床研究指出ambrisentan於健康志願者的試驗上，與phosphodiesterase抑制劑sildenafil或tadalafil(兩者皆為CYP3A4受質)、ketoconazole(一種強力的CYP3A4抑制劑)、ethinyl estradiol或norethindrone或oestrogen-或progestogenbased成分的避孕劑、digoxin於臨床上並無明顯地交互作用，此外，與rifampin併用亦不需調整劑量。在對肺動脈高壓病人的試驗中，亦發現Ambrisentan與omeprazole (CYP2C19抑制劑)併用，並不會明顯影響Ambrisentan的藥物動力學。
  3. Ambrisentan與CYP3A4及2C19誘導劑併用是否會發生交互作用仍未知。
  4. 臨床研究指出ambrisentan於健康志願者的試驗上，與抗擬血劑warfarin於臨床上並無明顯地交互作用；在對肺動脈高壓病人的試驗中，亦發現Ambrisentan對warfarin每週劑量、凝血酶原時間(PT)及國際標準化比值(INR)皆無任何整體性的影響。
  5. 由於cyclosporine A是一種多樣代謝酵素及傳送物質(transporters)的抑制劑，會使ambrisentan濃度升高兩倍，因此與cyclosporine A併用時ambrisentan應限制劑量於5mg每日一次使用。

注意事項：

  1. Ambrisentan於WHO分級IV PAH病患的每月治療療效評估尚未建立。因此於嚴重階段的治療應該警慎評估。
  2. Ambrisentan使用前應評估其肝臟功能，若丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)高於正常值上限的3倍以上，則不建議使用。每個月應監測ALT及AST值。

3. ambrisentan會造成紅血球濃度降低及血紅素降低，治療前應監測血紅素，治療一個月後再做檢測，之後亦應定期做檢測。臨床上明顯貧血病患不建議使用ambrisentan。治療期間如果出現具臨床意義的血紅素降低現象，且已排除其他因素時，應考慮停用 ambrisentan。

  1. 當發生與肺靜脈閉塞病相關的肺水腫時，應停止使用Ambrisentan。
  2. Ambrisentan對於年長病患較易引起周邊水腫，可使用利尿劑或住院處置液體滯留。
  3. Ambrisentan錠劑含lactose monohydrate，病患若罹患乳糖不耐受症，應避免使用本產品。

用法用量：

  1. 成人：WHO Group Class I，起始口服劑量一天一次ambrisentan 5 mg，可能會與tadalafil 20mg一天一次一起使用，可以每四周調整劑量，最大劑量為每日一次abrisentan10 mg，每日一次tadalafil 40mg，調整時須監測肝功能。肺動脈高壓病患伴隨有結締組織疾病需服用ambrisentan 10 mg才有明顯療效。
  2. 孩童及青少年：18歲以下病患缺乏安全型及療效數據，不建議使用。
  3. 老人：超過65歲病患不需調整劑量。
  4. 腎功能不全病患：輕及中度腎功能不全病患不需調整劑量。嚴重腎功能不全患者尚未評估。目前亦未研究血液透析對ambrisentan藥物動力學的影響。
  5. 肝功能不全病患：由於ambrisentan的主要代謝途徑是經由葡萄糖醛化作用(glucuronidation)及氧化作用進行，接著於膽汁排除，因此肝功能不全病患會增加ambrisentan於體內接觸時間。所以中度肝功能不全病患不建議使用ambrisentan，而嚴重肝功能不全病患或臨床明顯的肝臟aminotransferases升高病患(大於正常值上限3倍以上) (>3xULN)，禁止使用ambrisentan。
  6. 本錠劑不可剝開、研碎或嚼碎。

保存：本品儲存於30°C以下的環境，短期運送允許儲存於15 ~ 30°C，不需特別儲存條件。請將VOLIBRIS保存於其原始包裝之中。

廠商：

藥商：荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司

地址：台北市中正區忠孝西路一段66號24樓

參考資料：

1. 廠商仿單. Retrieved September 25, 2024. Available from: https://info.fda.gov.tw/mlms/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=20000023

2. Copyright IBM Corporation 2024. IBM Micromedex® : Ambrisentan. Retrieved September 25, 2024.

3. 2024 UpToDate, Inc. UpToDate®: Ambrisentan. Retrieved September 25, 2024.

4. 財團法人罕見疾病基金會, 罕病分類與介紹, 特發性或遺傳性肺動脈高壓.Retrieved September 18, 2023. Available from: https://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/54

5. Lai YC, Potoka KC, Champion HC, Mora AL, Gladwin MT. Pulmonary arterial hypertension: the clinical syndrome. Circ Res. 2014 Jun 20;115(1):115-30.

6. https://medlineplus.gov/genetics/