Bosentan

Tracleer Film-Coated Tablet 62.5 mg

Tracleer Film-Coated Tablet 125 mg

英文商品名:Tracleer Film Coated Tablet

中文商品名:"全可立”膜衣錠

主成分:bosentan monohydrate。

劑型劑量:膜衣錠,62.5 mg/film-coated tablet、125 mg/film-coated tablet。

許可證字號:衛署罕藥輸字第000012號(62.5 mg,嬌生)、衛署罕藥輸字第000013號 (125 mg,嬌生)

適應症:原發性肺動脈高血壓。

適應症介紹:「原發性肺動脈高壓」非因其他疾病所導致,其病理機轉還不明確,雖遺傳性/家族性肺動脈高壓的患者有相關基因突變(最常見BMPR2基因(佔80%)),但有此突變也未必會致病,只有大約20%的攜帶突變基因的個體會患上這種疾病。一般認為與肺內皮細胞功能失調有關。導致肺動脈血流增加、心臟負荷的壓力上升,進而使心臟、肺臟及血管系統嚴重病變。

致病基因:BMPR2基因突變是肺動脈高壓的主要遺傳原因,影響肺部小動脈細胞增生、動脈狹窄及血流阻力上升。其他基因突變也可能影響此病,但較BMPR2少見得多。其他基因也與此病相關,但較少見。肺動脈高壓可能單獨出現或與其他綜合症如唐氏綜合症共同出現。某些非遺傳因素也增加疾病風險。

藥理機轉:Bosentan是一種專一性及競爭性內皮素受體ETA及ETB的拮抗劑,對ETA接受體親和力為高於ETB接受體。神經荷爾蒙內皮素-1 (endothelin-1, ET-1)是一種強力血管收縮劑,肺動脈高血壓病人在血漿及肺組織的ET-1濃度都提高,可能為致病主因。Bosentan可使神經荷爾蒙內皮素-1 (endothelin-1, ET-1)濃度下降,進而降低肺動脈壓。

藥動學:Bosentan口服後約3-5小時達血中最高濃度,而半衰期(t1/2)約為5小時。Bosentan的生體可用率約50%,不受食物影響;分佈體積約為18 L,在肝臟經由CYP2C9與CYP3A4代謝,之後由膽汁排除。單一劑量的靜脈注射bosentan後之清除率約為8.2 L/hr。Bosentan 具有高的血漿蛋白結合率(>98%)。

禁忌

1. 已懷孕婦女或具生育能力之婦女而未使用可靠之避孕方式。

2. 併用Cyclosporine A,因會明顯增加bosentan在血中的濃度所以禁用。

3. Glyburide與bosentan併用會增加肝臟酵素升高的危險亦禁用。

4. 避免使用於中度或嚴重肝功能受損患者(Child-Pugh分級B級或C級);肝臟轉胺酶濃度基礎值高於三倍正常值上限(AST或ALT >3xULN) 。

5. 對製劑中任何成份過敏者禁用。

副作用:以下發生頻率極常見(≥1/10)、常見(≥1/100 ~ 1/10)、少見(≥1/1000 ~ 1/100)、罕見(≥1/10000 ~ 1/1000)

  1. 血液及淋巴系統:常見--貧血、血紅素下降;少見--血小板減少症、嗜中性白血球減少症、白血球減少症;未知--需進行紅血球輸血的貧血或血紅素下降。
  2. 免疫系統:常見--過敏反應(包含皮膚炎、搔癢症與皮疹);罕見--全身過敏、血管性水腫。
  3. 神經系統:極常見--頭痛;常見—昏厥。
  4. 眼睛:未知--視力模糊。
  5. 心血管系統:常見--心悸、潮紅、低血壓。
  6. 呼吸系統:極常見—呼吸道感染;常見--鼻塞。
  7. 腸胃系統:常見--胃食道逆流、腹瀉。
  8. 肝膽系統:極常見--肝臟功能檢查結果異常;少見—肝炎(包括潛在的肝炎惡化)、黃疸造成的肝轉胺酶升高;罕見—肝硬化、肝功能衰竭。
  9. 皮膚方面:常見--紅斑。
  10. 其他:極常見--水腫、體液滯留。
  11. 生殖系統:未知--少精症。

*兒童最常發生之不良事件(依一項3個月到12歲間兒童試驗數據):為上呼吸道感染(25%)、肺(動脈)高血壓(20%)、鼻咽炎(17%)、發熱(15%)、嘔吐(13%)、支氣管炎(10%)、腹痛(10%)和腹瀉(10%)。

懷孕注意事項:懷孕時禁止使用,孕婦使用可能會導致嚴重的先天性缺陷。

母乳哺育注意事項:服用期間不建議哺乳。

生殖方面的考慮:動物研究顯示本品具生殖毒性(致畸胎性及胚胎毒性),在治療開始前和停止治療後的1個月內,使用2種可靠的避孕方法。如果患者使用子宮內節育器(IUD)或輸卵管絕育,則無需其他避孕措施。每月應進行妊娠檢查至最後一劑治療結束後一個月。另外基於部分結果以及臨床前資料,無法排除對於男性生育力的影響(如精子數下降)。

交互作用:

  1. 禁止與cyclosporine A併用。
  2. 禁止與Glyburide併用。
  3. 不建議與glibenclamide、fluconazole、rifampicin、tacrolimus及sirolimus併用。
  4. 應避免使用時同時給予其他CYP3A4抑制劑和CYP2C9抑制劑。
  5. Bosentan是CYP2C9及CYP3A4的誘導劑且由它們代謝,也可能是CYP2C19的誘導劑。所以bosentan與荷爾蒙避孕劑(包括口服,注射及植入性避孕藥)會有避孕劑失效的可能性。與glyburide、ketoconazole、ritonavir、lopinavir、nifedipine、sildenafil和其它的statins,及warfarin等會產生交互作用,應謹慎使用。

注意事項:

1. Bosentan會導致劑量相關性的紅血球及血紅素下降。對嚴重心臟衰竭的病人,使用bosentan可能在初始使用的4-8週,會因腳水腫或體重增加而導致病人住院。治療1個月及3個月後,監測血紅素濃度,之後則每3個月進行監測。

2. 可能出現體液滯留:可能需要介入治療。

3. 若出現肺靜脈阻塞性疾病PVOD的徵兆,考慮停用Bosentan。

4. 在開始使用bosentan治療前與開始治療後的每個月都應監測血清轉胺酶ALT與AST的濃度。在每次提高劑量兩週後也應檢測。用藥期間若發生血清轉胺酶異常,應改變監測與治療方式。如果肝轉胺酶升高伴有肝毒性的臨床症狀,或者膽紅素升高大於或等於ULN的2倍,則停止治療。若轉胺酶大於8倍ULN除應停藥外,並不再考慮重新給藥。

5. 當肺動脈高血壓病人服用TRACLEER出現肺水腫的症狀時,應考慮併發肺靜脈阻塞性疾病的可能性。

用法用量:

1. <40 kg但年齡大於12歲:開始劑量與維持劑量皆為62.5 mg一天二次。

2. ≥40 kg:Bosentan治療的開始劑量為62.5 mg一天二次,需服用四星期,爾後增加至維持劑量125 mg一天二次。劑量大於125mg twice daily會增加肝毒性之風險。

體重

起始劑量(最初4)

維持劑量(5週開始)

10 kg – 20 kg

31.25 mg 每天一次

31.25 mg每天兩次

20 kg – 40 kg

31.25 mg 每天兩次

62.5 mg每天兩次

>40 kg

62.5 mg每天兩次

125 mg每天兩次

3. 3-12歲兒童:

其他建議劑量: 嬰兒至12歲兒童: 起始劑量1 mg/kg/dose一天二次,再增至目標劑量2 mg/kg/dose一天二次,最多每次不超過125。

4. 停止治療:為避免潛在的反彈效應導致臨床惡化的可能性,應考慮逐漸減少藥物劑量(一半的劑量,為期3-7天)後再停藥。停藥後再服用應以相同的建議方式重新給藥(須從起始劑量開始)。

5. 用藥期間,發生轉胺酶升高至>3倍ULN的病患進行劑量調整與監測:

ALT/AST濃度

治療與監測的建議

>3x≤5x ULN

應安排第二次檢測再次確認。如經證實應視個別情況將劑量調降成62.5 mg每日二次或暫停治療,至少每2週監測一次轉胺酶值。若轉胺酶值回復至治療前時的數值,就可適時持續治療或再度給予治療*。

>5x≤8x ULN

應安排第二次檢測再次確認。如經證實應停止治療,至少每2週監測一次轉胺酶值。一旦轉胺酶值回復至治療前時的數值可考慮再度給予治療*。

>8x ULN

應停止治療且不應考慮再重新給予Bosentan;目前並無在此情形下再度給予Bosentan的經驗。

*若再度給予Bosentan,應使用起始劑量;應在3日內及兩週後檢測轉胺酶濃度,隨後根據上述建議進行檢測。

6. 當Bosentan與Ritonavir做合併使用時,Ritonavir須至少已經先使用10天,再給予Bosentan;已先給予Bosentan者,Bosentan需先停止使用36小時,接著給予Ritonavir 10天後才重新給予Bosentan,併用時Bosentan劑量為62.5 mg一天一次或兩天一次。

保存:儲存於20 ~ 25℃之間(不得超過30℃)。

廠商:

Tracleer

藥商:嬌生股份有限公司

地址:台北市中山區民生東路三段2號10樓及11樓

參考資料:

  1. Tracleer仿單.Retrieved Septembe 29, 2024. Available from:

https://mcp.fda.gov.tw/im_detail_1/%E8%A1%9B%E7%BD%B2%E7%BD%95%E8%97%A5%E8%BC%B8%E5%AD%97%E7%AC%AC000012%E8%99%9F?no=1119051828&token=rZ7ZTFbNonaTRkOO

  1. Copyright IBM Corporation 2023. IBM Micromedex® : Bosentan. Retrieved September 29, 2024.

3. 2024 UpToDate, Inc. UpToDate®: Bosentan. Retrieved September 29, 2024.

  1. 財團法人罕見疾病基金會, 罕病分類與介紹, 特發性或遺傳性肺動脈高壓. Retrieved September 30, 2023. Available from: https://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/54
  2. Lai YC, Potoka KC, Champion HC, Mora AL, Gladwin MT. Pulmonary arterial hypertension: the clinical syndrome. Circ Res. 2014 Jun 20;115(1):115-30.
  3. https://medlineplus.gov/genetics/