Dimethyl fumarate

Dimethyl fumarate Gastro-resistant Hard Capsules

英文商品名：Tecfidera

中文商品名：泰福德

主成分：Dimethyl fumarate。

劑型劑量：腸溶性硬膠囊，120 mg/capsule、240 mg/capsule。

許可證字號：衛部罕藥輸字第000039號、衛部罕藥輸字第000040號

適應症：復發-緩解型多發性硬化症 (relapsing-remitting multiple sclerosis) 成人患者之治療 (前一年有一次或一次以上復發者)。

適應症介紹：多發性硬化症(multiple sclerosis；MS) (詳見附錄A-3)。

致病基因：多發性硬化症的病因不明，但多個基因變異與其風險相關。其中，HLA-DRB1基因變異是最強的遺傳風險因子，特別是HLA-DRB1*15:01變異。IL7R基因變異影響免疫細胞受體，可能涉及自體免疫反應。這些變異可能與多發性硬化症的發展有關。

藥理機轉：目前dimethyl fumarate (DMF)在多發性硬化症中主要的作用機轉尚不清楚。可以知道的是 dimethyl fumarate及其主要活性代謝物monomethyl fumarate (MMF)，在動物及人體中可以活化類紅血球衍生生長因子(nuclear factor- erythroid-derived 2-like 2；Nrf2)的路徑，而達到抗氧化作用。並且體外研究確立了MMF為菸鹼酸受體致效劑(nicotinic acid receptor agonist)。

藥動學：

1. 吸收：重複口服給藥dimethyl fumarate，平均達到最高血中濃度時間(Tmax)介於2至2.5小時，同時與高脂肪高熱量食物併用則會影響臨床相關的效果，包含降低活性代謝物MMF給藥後的最高血中濃度(Cmax)約40%及延遲最高血中濃度時間(Tmax)約3.5個小時; 至於曲線下面積(AUC)則沒有影響。對於dimethyl fumarate曝露量，食物並沒有臨床上顯著的影響。而由於對潮紅或胃腸道不良事件可改善耐受性，因此Tecfidera應與食物一起服用。

2. 分佈：240mg口服給藥後，分佈體積在60~90升的範圍變動。血漿蛋白質結合率約27%至40%。

3. 代謝：dimethyl fumarate廣泛的被酯解代謝，小於0.1％的劑量是以型態不變之dimethyl fumarate排泄於尿液中。主要存在於胃腸道、血液及組織中; 而MMF更進一步的代謝需透過tricarboxylic acid (TCA) cycle。然而血漿中主要代謝產物為MMF、 fumaric acid、citric acid及glucose。

4. 排泄：主要有60%以二氧化碳方式呼氣排除。其餘約有15.5%由腎臟排除，0.9%以原形排泄於糞便中，其餘則以原形排出至尿液。平均排除半衰期大約一小時。

禁忌：禁用於對dimethyl fumarate或任何賦型劑過敏的患者。其反應包含過敏及血管性水腫(angioedema)。

副作用：

  1. 皮膚方面：潮紅(40%)、搔癢(8%)。
  2. 胃腸道系統：腹痛(18%)、腹瀉(14%)、噁心(12%)、嘔吐(9%)。
  3. 血液系統：嗜中性白血球減少症(2-6%)。
  4. 肝損傷：AST/SGOT升高(4%)。
  5. 免疫系統：過敏性反應、傳染性疾病。

6. 神經系統：漸進性多病灶腦白質病(progressive multifocal leukoencephalopathy; PML)、燒灼感。

  1. 其他：血管性水腫(angioedema)、尿中測出酮體(實驗室)。

懷孕注意事項：動物研究顯示有生殖毒性，在懷孕期間以及具生育力婦女在未使用適當避孕措施下，皆不建議使用。在懷孕期間，惟有在明確需要之情況下，且對胎兒的潛在效益大於潛在風險時，才可使用。

母乳哺育注意事項：dimethyl fumarate的活性代謝物存在於母乳中，治療期間母乳哺育應考慮嬰兒暴露的風險以及治療對母親的益處。

生殖方面的考慮：一般會在計畫懷孕前，停止多發性硬化症的疾病修飾治療。

交互作用：目前無藥物與藥物間交互作用資料。單次劑量 interferon beta-1a或glatiramer acetate 不會影響活性代謝物MMF藥物動力學。在投予tecfidera前30分鐘給予aspirin不會影響活性代謝物MMF藥物動力學，雖然aspirin可以使潮紅的發生率和嚴重程度皆降低。然而，並不建議長期使用aspirin來控制潮紅。

注意事項：Dimethyl fumarate可能導致全血球(complete blood count, CBC)及淋巴細胞數目(lymphocyte count)減少且可能影響肝臟及腎臟; 開始使用dimethyl fumarate之前、使用藥物6個月後及其後每6至12個月應有檢驗數值當作臨床診斷依據。

用法用量：

1. 成人：起始劑量為120 mg口服，一天兩次; 使用七天後劑量增加為240 mg口服，一天兩次(可與食物或不與食物併服；若與食物併服能減少潮紅的發生但可能會影響臨床相關的效果)，每日建議最大劑量為240 mg BID。

2. Dimethyl fumarate膠囊為腸溶衣劑型，需完整吞服，不得將膠囊打開後內容物灑於食物上或壓碎、咀嚼、溶解、吮吸等等。

3. 兒童：使用的安全性及有效性尚未建立。

4. 腎功能不良：不須調整劑量。

5. 輕度與中度肝功能不良：不須調整劑量。

6. 安全性評估監控：

(1) 在治療前應確定病人白血球數量是否偏低；或有感染風險的可能性。

(2) 在治療前應確定病人是否有懷孕計畫；或者已懷孕。

(3) 病人若有哺乳或計畫哺乳時，應考量是否以dimethyl fumarate作為治療用藥。

保存：儲存於室溫下(<30°C)，膠囊應避免光照且以原廠包裝方式儲藏。

廠商：

藥商：衛采製藥股份有限公司

地址：臺北市中山區長安東路一段18號9樓

參考資料：

1. 廠商仿單Available from: https://mcp.fda.gov.tw/im_detail_1/%E8%A1%9B%E9%83%A8%E7%BD%95%E8%97%A5%E8%BC%B8%E5%AD%97%E7%AC%AC000039%E8%99%9F

2. Copyright IBM Corporation 2024. IBM Micromedex® : Dimethyl fumarate. Retrieved September 30, 2024.

3. 2024 UpToDate, Inc. UpToDate® : Dimethyl fumarate. Retrieved September 30, 2024.

4. Tecfidera® (dimethyl fumarate) Prescribing Information. [cited 2024 Sep 30]. Available from:https://www.tecfidera.com/content/dam/commercial/tecfidera/pat/en_us/pdf/full-prescribing-info.pdf

5. https://medlineplus.gov/genetics/